Είσοδος

Πολυκλιμακωτή Προσομοίωση της Ασθένειας του Καρκίνου και Ιn Silico Ιατρική

Γενικά στοιχεία

 

 
Περιγραφή

Αντικείμενο του μαθήματος είναι οι μαθηματικές και υπολογιστικές μέθοδοι, οι τεχνολογίες πληροφορίας, τα ολοκληρωμένα τεχνολογικά συστήματα και οι μέθοδοι κλινικής οδήγησης και επιβεβαίωσης αξιοπιστίας που αποσκοπούν στην πολυκλιμακωτή (multiscale) και πρωτίστως μηχανιστική προσομοίωση ασθενειών καθώς και της απόκρισής τους σε θεραπευτικές στρατηγικές και θεραπευτικά σχήματα εντός του πραγματικού κλινικού περιβάλλοντος. Ο καρκίνος έχει επιλεγεί ως το κατεξοχήν διδακτικό παράδειγμα ασθένειας η οποία εκφράζεται ιδιαίτερα έντονα σε όλες τις χωροχρονικές κλίμακες της βιοπολυπλοκότητας. Οι πλείστες από τις διδασκόμενες μεθόδους της In Silico Ογκολογίας έχουν ήδη βρει εφαρμογές ή είναι επεκτάσιμες σε πολλές άλλες ασθένειες. Η πολυκλιμακωτή προσομοίωση των ασθενειών συνιστά τον πυρήνα της αναδυόμενης επιστημονικής, τεχνολογικής και προοδευτικά κλινικής περιοχής της In Silico Ιατρικής

https://en.wikipedia.org/wiki/In_silico_medicine ). 

Η In Silico Iατρική, μέσω της επαναδιατύπωσης της Ιατρικής ως αυστηρά αναλυτικής μαθηματικής επιστήμης και υπολογιστικής τεχνολογίας, αποσκοπεί στο βέλτιστο εξατομικευμένο σχεδιασμό της θεραπευτικής στρατηγικής ανά ασθενή αλλά και στη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών in silico (δηλ.στον υπολογιστή). Οι στόχοι αυτοί επιτυγχάνονται μέσω της δυνατότητας για εκτέλεση αξιόπιστων εικονικών κλινικών πειραμάτων στον υπολογιστή. Για το σκοπό αυτό αξιοποιούνται συγχρόνως πλείστα όσα πολυκλιμακωτά δεδομένα του ασθενούς (απεικονιστικά, ιστοπαθολογικά, μοριακά, κλινικά, λειτουργικά κτλ.) μέσω κατάλληλων και κλινικά επιβεβαιωμένων πολυκλιμακωτών μοντέλων ασθενειών.

Μια επικαιροποιημένη δισέλιδη εισαγωγή στην Ιn Silico Ιατρική τόσο για τον ειδικό όσο και για το μη ειδικό έχει δημοσιευτεί πρόσφατα, υπό τη μορφή συνέντευξης του διδάσκοντος το μάθημα, στη διμηνιαία εφημερίδα του ΕΜΠ ΠΡΟΜΗΘΕΑΣ (Tεύχος 15, Μάϊος - Ιούνιος 2020, σελ. 14-15):  

https://www.ntua.gr/images/promitheas/PROMITHEAS_T15.pdf

Ύλη

Tα μέρη που συναπαρτίζουν την ύλη (κύρια και βοηθητική) του μαθήματος είναι τα εξής:

Α.  Το βασικό/κεντρκό μέρος των παραδόσεων, των οποίων οι σημειώσεις-διαφάνειες βρίσκονται στο χώρο "Εργαλεία", υποχώρος "Εγγραφα", αρχείo "01": 01_ΠΠΚΙSΙ_-705-_ΜΕΤΑΠΤ_ΣΗΜΜΥ_ΕΜΠ_ΟΛΕΣ_ΟΙ_ΔΙΑΛΕΞΕΙΣ_ΤΡΙΤΗ_ΕΚΔΟΣΗ_ΓΣΣ_2014_ΝΟΕ_21_Τ_10_46_ΕEST.pdf με τη σύντομη περιγραφή: "01. Οι Διαφάνειες Ολων των Διαλέξεων του Μεταπτυχιακού Μαθήματος της ΣΗΜΜΥ, ΕΜΠ "705, Πολυκλιμακωτή Προσομοίωση της Ασθένειας του Καρκίνου και In Silico Ιατρική"

B. To βοηθητικό/υποστηρικτικό  μέρος και το μέρος προαιρετικής εμβάθυνσης τα οποία περιλαμβάνουν τα αρχεία "02" έως "14" στον υποχώρο "Eγγραφα" του χώρου "Εργαλεία". 

Γ. Οι ενδεικτικοί παλαιοί τίτλοι εργασιών (αρχείο "15" στον υποχώρο "Εγγραφα" του χώρου "Εργαλεία") για την έγκαιρη ενημέρωση των σπουδαστών επί της μορφής των νέων τίτλων των εργασιών του μαθήματος  (οι προτεινόμενοι νέοι τίτλοι εργασιών για το τρέχον ακαδημαϊκό εξάμηνο θα δοθούν το Δεκέμβριο). 

Δ.  Οι ενδεικτικές ασκήσεις με λύσεις ή υποδείξεις για τη λύση τους για την εμπέδωση της ύλης και για την προετοιμασία της γραπτής εξέτασης του μαθήματος (Αρχείο "16" στον υποχώρο "Εγγραφα" του χώρου "Εργαλεία") με τίτλο: "16_MATHIMA_705_ASKHSEIS_ME_APANTHSEIS_H_YPODEIXEIS_ETC_2016_JAN_16_T_11_39_EET_YP.pdf"

Ε. Τα ενδεικτικά παλαιά θέματα  της γραπτής εξέτασης της 8ης Φεβρουαρίου 2019 (Αρχείο "17" στον υποχώρο "Εγγραφα" του χώρου "Εργαλεία") με τίτλο: " 17_MET_MATHIMA_705_THEMATA_EXETASEON_GS_2019_FEB_08_AS_OF_2019_JAN_25_T_09_49_EET.pdf "

Βιβλιογραφία

Αντιπροσωπευτική βιβλιογραφία περιέχεται στο γραπτό υλικό του μαθήματος, το οποίο έχει αναρτηθεί στο χώρο "Εργαλεία" της παρούσας πλατφόρμας  και στην περιοχή "Εγγραφα"

Mέθοδοι αξιολόγησης

Α. Κριτική Βιβλιογραφική Ανασκόπηση σε Αντικείμενο Ενδιαφέροντος του Μαθήματος και του Σπουδαστή ή εναλλακτικά Ανάπτυξη Υπολογιστικού Κώδικα για Αντικείμενο του Μαθήματος, in Silico Διερεύνηση του Αντιστοίχου Προβλήματος  και Σχετική Εκθεση (Report)  (Συνεισφορά στον τελικό βαθμό: 60%)

B. Γραπτή Εξέταση  (Συνεισφορά στον τελικό βαθμό: 40%)

Διδάσκοντες

Γεώργιος Σ. Σταματάκος

Διευθυντής  Ερευνών (Research Professor)

Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Συστημάτων Επικοινωνιών και Υπολογιστών (EΠΙΣΕΥ)

Σχολή Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Μηχανικών Υπολογιστών (ΣΗΜΜΥ)

Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο (ΕΜΠ)

Διευθυντής και Ιδρυτής της Ερευνητικής Ομάδας για την In Silico Ογκολογία και την In Silico Ιατρική, ΕΠΙΣΕΥ-ΣΗΜΜΥ-ΕΜΠ

Επισκέπτης Καθηγητής της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Saarland, Γερμανία (1/7/2019-15/9/2019)

Επισκέπτης Καθηγητής της ΣΗΜΜΥ, ΕΜΠ (2016-2019) 

Ηρώων Πολυτεχνείου 9, GR 157 Ζωγράφος

Τηλ. 210 772 2287, Ε-Μailgestam@central.ntua.gr 

URL: www.in-silico-oncology.iccs.ntua.gr

Περιεχόμενα του Μαθήματος

Το μάθημα αποτελείται από τις εξής οκτώ γενικές ενότητες:

1. Εισαγωγή στην Πολυκλιμακωτή Προσομοίωση Ασθενειών (ΠΚΠΑ) και την In Silico Iατρική. Τα παραδείγματα της Πολυκλιμακωτής Προσομοίωσης του Καρκίνου (ΠΚΠΚ) και της In Silico Ογκολογίας. Τρέχουσα κατάσταση και προοπτικές από πλευράς βασικής επιστήμης, τεχνολογίας, ιατρικής, βιομηχανίας, ηθικής, νομοθεσίας, πολιτικής και κοινωνίας.
 
2. Ιn Silico Ιατρική / Ιn Silico Ογκολογία: Θέματα Βασικής Επιστήμης. Βασικές αρχές πολυκλιμακωτής υπολογιστικής προσομοίωσης ασθενειών και της θεραπευτικής τους αντιμετώπισης. Προσομοιώσεις της απόκρισης του οργανισμού σε φαρμακευτικές και ακτινοθεραπευτικές επεμβάσεις καθώς και σε επεμβάσεις με τη χρήση ιατρικών συσκευών. Το παράδειγμα του καρκίνου. Παραδείγματα από ασθένειες του καρδιαγγειακού, του μυοσκελετικού, του ανοσοποιητικού και άλλων συστημάτων. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στην ασθένεια Covid-19.  Η αρχή “Summarize and Jump”. Κατηγορίες μοντέλων ασθενειών. Κλάσεις μαθηματικών μεθόδων (διακριτές - συνεχείς, ντετερμινιστικές - στατιστικές, μηχανιστικές - τεχνητής νοημοσύνης/μηχανικής μάθησης, υβριδικές κτλ.). Παραδείγματα κατηγοριών/τύπων όγκων που προσεγγίζονται προσομοιωτικά στο μάθημα (μη-μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονος, καρκίνος του μαστού, πολύμορφο γλοιοβλάστωμα, νεφροβλάστωμα, καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία). Eξατομίκευση της θεραπείας με πειραματισμό in silico. Ο Ογκοπροσομοιωτής. Πολυδιάστατοι βιολογικοί χώροι. Ο υπερπίνακας της ανατομικής περιοχής ενδιαφέροντος. Τελεστές στοιχειωδών βιολογικών μηχανισμών. Χρήση Διακριτών Μαθηματικών (μηχανές πεπερασμένων καταστάσεων, κυτταρικά αυτόματα, πράκτορες (agents), τεχνική Monte Carlo, ομαδοποίηση κυττάρων σε κλάσεις ισοδυναμίας, εξειδικευμένοι αλγόριθμοι κτλ). Προσομοίωση Διακριτών Καταστάσεων – Διακριτών Γεγονότων (Discrete Entity – Discrete Event Simulation). Παραδείγματα υπολογιστικής προσομοίωσης της ελεύθερης αύξησης και απόκρισης όγκων στην εξωτερική ακτινοβόληση, τη βραχυθεραπεία, χημειοθεραπευτικά σχήματα, στοχευμένες μοριακές θεραπείες και πειραματικές θεραπείες. Υπολογιστική προσομοίωση της απόκρισης φυσιολογικών ιστών σε θεραπευτικά σχήματα. Ανάπτυξη σημασιολογικών μεταμοντέλων και υπερμοντέλων για τον καρκίνο και την Ογκολογία καθώς και την ευρύτερη Ιn Silico Iατρική.
 
3. Ιn Silico Ιατρική / Ιn Silico Ογκολογία: Θέματα Τεχνολογίας. Αρχιτεκτονική του Τεχνολογικά Ολοκληρωμένου Ογκοπροσομοιωτή. Συστήματα σχεδιασμού και προγραμματισμού ροής εργασιών (workflow). Υπολογιστικές υποδομές υψηλών επιδόσεων (Ηigh Performance Computing ή HPC) και μεγάλης κλίμακας. Αυτοματοποιημένα σενάρια εκτέλεσης προσομοιώσεων σε αυτές. Προεπεξεργασία πολυκλιμακωτών κλινικών δεδομένων (απεικονιστικών, ιστοπαθολογικών, μοριακών, λειτουργικών, θεραπευτικών σχημάτων κτλ.). Ανωνυμοποίηση και ψευδο-ανωνυμοποίηση κλινικών δεδομένων. Ηθικά και νομικά ζητήματα και τεχνολογίες υποστήριξης. Αποθετήρια (repositories) πολυκλιμακωτών κλινικών δεδομένων, μοντέλων και προβλέψεων. Μέθοδοι οπτικοποίησης των πολυδιάστατων προβλέψεων του Ογκοπροσομοιωτή. Συστήματα παρουσίασης και ανάλυσης των αποτελεσμάτων, της συμπεριφοράς και της αξιοπιστίας του ογκοπροσομοιωτή. Tεχνολογίες ολοκλήρωσης των στοιχείων του ογκοπροσομοιωτή. Διεπαφές.
 
4. Ιn Silico Ιατρική / Ιn Silico Ογκολογία: Θέματα Κλινικής Ιατρικής. Πραγματικά κλινικά προβλήματα, κλινικές  απαιτήσεις, κλινικές προδιαγραφές,  κλινικά πρωτόκολλα, κλινικοί  έλεγχοι, κλινικές δοκιμές και κλινικές εφαρμογές. Τράπεζες βιοπτικού υλικού (υλικού βιοψιών).

5. ΕΙΔΙΚΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΑΣΙΚΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ (ΕΘΒΕ) - Προσομοίωση της διήθησης κλινικών καρκινικών όγκων με τη χρήση της μη γραμμικής μερικής διαφορικής εξίσωσης (ΜΔΕ) της αντίδρασης – διάχυσης και κατάλληλων οριακών συνθηκών. Αντίστοιχα προβλήματα στη γενική In Silico Iατρική.

6. ΕΘΒΕ - Αριθμητικές Μέθοδοι για την επίλυση του χωρο-χρονικού προβλήματος της διήθησης καρκινικών όγκων σε υγιείς ιστούς μέσω της  εξίσωσης αντίδρασης-διάχυσης με οριακές συνθήκες Νeumann. Εφαρμογή της Μεθόδου πεπερασμένων διαφορών Crank- Nicolson σε συνδυασμό με τη μεθοδο των συζυγών κλίσεων. Αντίστοιχα προβλήματα στη γενική In Silico Iατρική.

7. ΕΘΒΕ - Προσομοίωση (με τη χρήση συστημάτων συνήθων και μερικών διαφορικών εξισώσεων) της αγγειογένεσης σε συνδυασμό με πλειάδα άλλων σύγχρονων βιολογικών, φυσικών και χημικών φαινομένων κατά την αύξηση στερεών καρκινικών όγκων. Τα φαινόμενα αυτά περιλαμβάνουν, μεταξύ άλλων, τη διάχυση και την κατανάλωση οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών, την εκπομπή μοριακών σημάτων, την καταστροφή του εξωκυτάριου πλέγματος, την αιματική κυκλοφορία, τον χημειοτακτισμό, τον απτοτακτισμό, την εμβιομηχανική και τη μεταβολή του αιματοκρίτη στη μικροκυκλοφορία.  Αντίστοιχα προβλήματα στην ευρύτερη In Silico Iατρική.
 
8. ΕΘΒΕ - Προσομοίωση μοριακών μονοπατιών, μοριακών δικτύων, διαβίβασης μοριακών σημάτων και της προκύπτουσας συμπεριφοράς του καρκινικού κυττάρου. Μοριακές προσομοιώσεις (Μοριακή Δυναμική) με βάση τις αρχές του Νεύτωνα, το νόμο του Coulomb και τις αρχές της Κβαντομηχανικής. Μοντέλα μοριακής πρόσδεσης. Παραδείγματα προσομοίωσης της αλληλεπίδρασης μορίων φαρμάκων και πρωτεϊνών στην Ογκολογία. Μέθοδοι μοριακής δυναμικής για το χαρακτηρισμό των δομικών ιδιοτήτων μεταλλαγμένων γονιδιακών προϊόντων. Χρήση συνήθων διαφορικών εξισώσεων για την περιγραφή ογκογενετικών και γενικών δικτύων και μονοπατιών μοριακής σηματοδότησης και αλληλεπίδρασης. Αντίστοιχα προβλήματα στη γενική In Silico Iατρική. 

Επικοινωνία με το Διδάσκοντα (Ηλεκτρονική Διεύθυνση προς Χρήση)

Μπορείτε να στέλνετε ηλεκτρονικά μηνύματα (Εmail) στο Διδάσκοντα στην Διεύθυνση: gestam@central.ntua.gr 

Σημειώνεται ότι αυτή ειναι και η μοναδική (ισχύουσα) ηλεκτρονική διεύθυνση επικοινωνίας. 

Διεθνής τεκμηρίωση της ανάδυσης (γένεσης) της Ιn Silico Iατρικής στο EMΠ (EΠΙΣΕΥ-ΣΗΜΜΥ)

Υπάρχει πλειάδα δημοσιευμένων στοιχείων σε διεθνείς βιβλιογραφικές πηγές μεγάλης απήχησης, τα οποία τεκμηριώνουν αδιάσειστα  τη διεθνή  ανάδυση (γέννηση) της In Silico Ιατρικής, αρχικά δια της In Silico  (Ακτινοθεραπευτικής) Oγκολογίας, στο ΕMΠ (ΕΠΙΣΕΥ-ΣΗΜΜΥ). Αυτή συνέβη μάλιστα πριν το 2002. Η διεθνής αποδοχή αυτής της πραγματικότητας απεικονίζεται και στο ισχυρά βιβλιογραφικά τεκμηριωμένο λήμμα της ηλεκτρονικής εγκυκλοπαίδειας Wikipedia "In silico medicine" (Κεφάλαιο  "History" καθώς και σε πολλά άλλα σημεία του λήμματος) https://en.m.wikipedia.org/wiki/In_silico_medicine . Αρκετά από τα στοιχεία τεκμηρίωσης βρίσκονται επίσης ενσωματωμένα και εντοπίζονται εύκολα στην ύλη του Μαθήματος. 

Ενα πρόσθετο τεκμήριο αποτελούν οι σελίδες 173 – 187 του Γερμανικού βιβλίου  “Contextualizing Systems Biology: Presuppositions and Implications of a New Approach to Biology” από τους Martin Döring, Imme Petersen, Anne Brüninghaus and Regina Kollek,  Eκδοτικός Οίκος Springer, 2015. Οι παραπάνω σελίδες αντιστοιχούν στις σελίδες 185-199 του αρχείου pdf του βιβλίου.Το βιβλίο αυτό γράφτηκε από μέλη του διδακτικού και ερευνητικού προσωπικού, του Πανεπιστημίου του Αμβούργου (Universität Hamburg). To αντικείμενό του είναι η εξελικτική πορεία της Σύγχρονης Συστημικής Βιολογίας και οι ευρύτερες επιδράσεις που έχει αυτή στην επιστήμη, στην τεχνολογία, στην ιατρική και στην κοινωνία.

Σημαντικές πληροφορίες για την εν λόγω πηγή τεκμηρίωσης καθώς και άμεση πρόσβαση στο βιβλίο παρέχονται στην ανακοίνωση εντός της περιοχής "Ανακοινώσεις" της παρούσας ιστοσελίδας με τίτλο: "ΠΕΡΑΙΤΕΡΩ ΔΙΕΘΝΗΣ ΤΕΚΜΗΡΙΩΣΗ ΤΗΣ ΑΝΑΔΥΣΗΣ ΤΗΣ IN SILICO ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΠΟ ΤΟ EMΠ" με ημερομηνία ανάρτησης 17.10.2020.

Ενα απόσπασμα από τα συμπεράσματα της Γερμανικής συγγραφικής ομάδας του βιβλίου είναι το ακόλουθο (τέλος σελ.186 και αρχή σελ.  187 του βιβλίου  ή τέλος της σελ.198  και αρχή της σελ.  199 του αντίστοιχου αρχείου pdf):

"The most important step of the oncosimulator’s storyline is, of course, its beginning: the initial idea to support clinicians with predictions on the most effective treatment out of several alternatives. This ultimate research objective has come up very early in the emerging field of in silico oncology. Just as important as the vision itself is the initiator, Georgios Stamatakos, who has consequently developed the first idea and expanded it to a vision of a biomedical technology that entails a comprehensive concept of multilevel integrative cancer biology, a complex algorithmic construct, and a biomedical engineering system. Furthermore, Stamatakos has at all stages of research found colleagues who supported his ideas and accompanied him on the long path realizing his vision."

Eπίσης έχουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον τα εξής αποσπάσματα από το κεφάλαιο των Eυχαριστιών των Συγγραφέων (Acknowledgments) [στη σελίδα 8 του αρχείου pdf του βιβλίου]:

“Furthermore, we also thank the participants of the feedback-workshops at Charité Universitätsmedizin in Berlin and Technische Universität Braunschweig in Spring 2014 for open and inspiring discussions.”

••• 

“In particular, we would like to thank Georgios Stamatakos (Institute of Communication and Computer Systems, National Technical University of Athens) for advice and assistance in understanding the function of the oncosimulator and for proofreading Sect. 4.2.”

Ποιοί μπορούν να παρακολουθήσουν το μάθημα

Το μάθημα είναι ανοιχτό τόσο σε μεταπτυχιακούς (υποψήφιους διδάκτορες) όσο και σε προπτυχιακούς σπουδαστές της ΣΗΜΜΥ-ΕΜΠ, αλλά και σε ενδιαφερόμενους μεταπτυχιακούς και προπτυχιακούς σπουδαστές άλλων σχολών του ΕΜΠ καθώς και εκτός ΕΜΠ.

Οι σπουδαστές εκτός των υποψηφίων διδακτόρων της ΣΗΜΜΥ-ΕΜΠ, μπορούν να παρακολουθήσουν το μάθημα ως "ακροατές." Εφ'όσον ολοκληρώσουν επιτυχώς και τη διαδικασία αξιολόγησης, θα λάβουν (εάν επιθυμούν) συστατική επιστολή από το διδάσκοντα στην οποία θα βεβαιώνεται και η επιτυχής παρακολούθηση του μαθήματος.

Οσοι σκοπεύουν να παρακολουθήσουν το μάθημα ή επιθυμούν να λάβουν περισσότερες πληροφορίες γι αυτό, παρακαλούνται να αποστείλουν άμεσα ένα ηλεκτρονικό μήνυμα (Εmail) στο διδάσκοντα Γ. Σταματάκο στην ηλεκτρονική διεύθυνση: gestam@central.ntua.gr 

Μορφή διδασκαλίας

Το μάθημα διεξάγεται εξ αποστάσεως με τη χρήση της ιστοσελίδας mycourses.ntua.gr και της πλατφόρμας Microsoft Teams  (ΚΩΔΙΚΟΣ:  q0sxluw). 

Οι διαλέξεις βιντεοσκοπούνται και αναρτώνται στον αντίστοιχο φάκελλο (VIDEOS_OF_G_STAMATAKOS_S_LECTURES) του καναλιού General της ομάδας του μαθήματος 705 στο Microsoft Teams. Eτσι είναι δυνατή τόσο η επαναληπτική όσο και η ασύγχρονη παρακολούθηση.

Περισσότερες πληροφορίες υπάρχουν στην περιοχή "Ανακοινώσεις" της παρούσας ιστοσελίδας [η ανακοίνωση που αναρτήθηκε αρχικά στις 14.10.2020].

Πρόγραμμα διδασκαλίας (εβδομαδιαίο)

Η διδασκαλία διεξάγεται κάθε Παρασκευή. Ξεκινάει στις 14:15 και ολοκληρώνεται στις 17:00. Από τις 17:00 έως τις 17:30 υπάρχει προαιρετική δυνατότητα για επίλυση πρόσθετων αποριών και/ή πρόσθετη συζήτηση επί αντικειμένων του μαθήματος

Πρόσβαση στην Ομάδα (Τeam) του μαθήματος στην πλατφόρμα Microsoft Teams

H Ομάδα (Team) του μαθήματος στην πλατφόρμα Microsoft Teams είναι προσβάσιμη με τον κωδικό:  q0sxluw

Πρόσβαση στην πλατφρτόρμα της Microsoft Teams είναι δυνατή  μέσω του συνδέσμου: 

«https://www.microsoft.com/el-gr/microsoft-365/microsoft-teams/group-chat-software»

[Για τεχνικούς λόγους παρακαλείστε να αντιγράψετε την παραπάνω διεύθυνση σε έναν περιηγητή του παγκόσμιου ιστού (web browser) χωρίς τα εισαγωγικά στην αρχή και στο τέλος]

 



 
Συγχρηματοδότηση
από την Ε.Ε.